肝细胞生长因子及受体传递的调节与内吞作用

通技术讯，Ｉ’Ｉ　ＬＥ１１　ＲＳ　ＩＮＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬ０ＧＹ生Ｖ—ｏ１．１．　　８一一Ｎｏ．．４　・Ｊ—ｕ・１．，２．，　—０—０—７　／　６９１　文章编号：１００９—０００２（２００７）０４－０６９１－０３　综　述　肝细胞生长因子及受体传递的调节与内吞作用　赵亚力，韩为东，马学斌　总医院基础所分子生物学研究室，北京１００８５３　［摘要］　肝细胞生长因子（ＨＧＦ）是一种具有多重功能的细胞因子。ＨＧＦ与其受体Ｍｅｔ酪氨酸激酶（ｃ—Ｍｅｔ）的结合可激　发多种生物学反应，从而调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。有多种因素参与了ＨＧＦ／ｅ—Ｍｅｔ信号传导的，　从而防止信号的过度放大，其中Ｃｂｌｌ、Ｒａｂ、泛素化激酶和ＨＧＦ／ｅ—Ｍｅｔ的内吞等发挥了重要的作用。因此，对ＨＧＦ／ｅ－Ｍｅｔ内　吞过程的研究，了解内吞对于ＨＧＦ／ｅ—Ｍｅｔ的信号传导及其的影响，探讨ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号传导通路的机理和相互　作用模式，可进一步阐明ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号传导的机制，从而验证肝细胞中内吞作用直接调节ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号通路的　作用机制。　［关键词］肝细胞生长因子；ｃ—Ｍｅｔ酪氨酸激酶；内吞　［中图分类号］Ｑ２５７　［文献标识码］Ａ　Ｒｕｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＧＦ／ｃＭｅｔ　Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌ　Ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　ＺＨＡ０　ｌ，ｎ一统ＨＡＮ　Ｗｅｉ－ｄｏｎｇ，ＭＡ　Ｘｕｅ—ｂｉｎ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｂａｓｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｉｎｅｓｅ　ＰＬＡ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１００８５３，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｏｒ　ｓｃａｔｔｅｒ　ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ／ＳＦ）ｗｉｔｈ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｍｅｔ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ（ｃ—Ｍｅｔ），ｉｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｔｒｉｇｇｅｒｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｆ　ＨＧＦ／ｅ—Ｍｅｔ　ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ，ｍａｎｙ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎｖｏｌｖｅ　ｉｎ　ｉｔｓ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　Ｃｂｌｌ，Ｒａｂ，ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ　ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ａｎｄ　ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　ｐｌａｙ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅｓ　ｗｈｉｃｈ　ｐｒｅｖｅｎｄ　ｓｉｇｎａｌ　ｏｖｅｒ　ａｍ—　ｐｌｉｆｙｉｎｇ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ　ｏｆ　ａｆｆｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ　ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ　ｂｙ　ｃｅｌｌ　ｅｎｄｏｅｙｔｏｓｉｓ，ｅｘｐｌａｉｎｉｎｇ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＧＦ／ｃ－Ｍｅｔ　ｐａｔｈｗａｙ，ｉｔ　ｃａｎ　ｄｅｅｐｌｙ　ｅｌｕｃｉｄａｔｅ　ｔｈｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ，ａｎｄ　ｖｅｒｉｆｙ　ｔｈｅ　ｈｙ—　ｐｏｔｈｅｓｉｓ　ｔｈａｔ　ｅｎｄｏｅｙｔｏｓｉｓ　ｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｃ—Ｍｅｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ；Ｍｅｔ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ；ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　肝细胞生长因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）或称分散　因子（ｓｃａｔｔｅｒ　ｆａｃｔｏｒ，ＳＦ）是一种具有多重功能的细胞因子，ＨＧＦ　胞内体（ｅａｒｌｙ　ｅｎｄｏｓｏｍｅ），使受体迅速从细胞表面脱落进入胞浆　继而降解，引致受体的减弱或下调。受体的下调对于避免持续的　刺激以至形成转化细胞具有重要意义。ＲＴＫ的内在化被认为是　及其受体——Ｍｅｔ酪氨酸激酶（Ｍｅｔ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ，ｃ—Ｍｅｔ）的相　互作用可以激发多种细胞生物学反应，可导致包括Ｒａｓ活化引　起的有丝原激活蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓ—　ｅｓ，ＭＡＰＫ）和磷脂酰肌醇一３～激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３一ｋｉｎａｓｅ，　减弱或下调ＲＴＫ信号通路的重要机制。近来的研究表明，内吞作　用调节ＲＴＫ信号通路的密度和持续时间是通过控制信号反应因　子的细胞内定位而得以实现的。同时，对内吞后的受体蛋白的去　向，又有一条新的通路被报道，即细胞内的泛素化途径（ｕｂｉｑｕｉｔｉ—　ｎａｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ）。因此，细胞通过２条通路，即细胞内吞后的胞内　体／溶酶体途径和泛素化途径，共同向下调节ＨＧＦ刺激后的Ｃ—　Ｍｅｔ的信号传导。通过内吞作用使ＨＧＦ／ｅ—Ｍｅｔ进入胞内，而后由　胞内体与溶酶体融合而降解或激活泛素激酶经泛素化降解，抑　制ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ的胞内磷酸化信号传递作用，防止因信号的过度　放大而造成的细胞转化。这两条途径，前者由囊泡ＡＴＰ酶质子泵　（ｖａｃｕｏｌａｒ　ＡＴＰａｓｅ　ｐｒｏｔｏｎ—ｐｕｍｐ）抑制剂刀球肮霉素（ｃｏｎ—　ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｂ，ＰＫＢ）等信号转导途径的级　联激活，从而调节细胞的增殖、分化、形态发生和侵袭运动等。异　常放大的ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号转导通路在肿瘤的产生及传播扩散　中起着不可忽视的作用［１１。ｃ—Ｍｅｔ是具有受体酪氨酸激酶（ｒｅｃｅ—　ｐｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）活性的跨膜蛋白，ＲＴＫ一般包括３个结　构区，即细胞外与配体结合区、细胞内具有激酶活性的结构区和　连接上述２个部分的跨膜区。ＲＴＫ的结构既具有与配体结合的　受体功能，又具有把胞外信号直接转化成细胞内效应的能力，是　一种新颖的细胞信号过膜传递方式，也是细胞信号系统研究中　（ＥＧＦ）、ＰＤＥＦ和胰岛素等均具有类似的特性。ＨＧＦ／激活ｃ－Ｍｅｔ，　ｃａｎａｍｙｅｉｎ）的作用所证实，后者由泛素化途径中的关键蛋白——　蛋白酶体（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）的抑制剂乳胱素（１ａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）的作用所证　实０－５１。　【收稿日期】２００６—１１－１７　【基金项目】国家自然科学基金项目（３０３７０７０６）　【作者简介】赵亚力（１９５４一），男，研究员，　（Ｅ－ｍａｉｌ）ｚｈａｏｙｌ３０１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ．１３１１　最活跃、最深入的领域之一，一些重要的受体如表皮生长因子　后者形成二聚体发生自身磷酸化后酪氨酸激酶活性增强，促进　多种结合蛋白的募集，直接激活多种级联放大信号通路日。同时，　ＨＧＦ激活ｃ—Ｍｅｔ引起ｃ—Ｍｅｔ的内在化（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ），进入早期　维普资讯 http://www.cqvip.com

６９２　１　内吞作用和ＲＴＫ信号　细胞内吞（ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ）作用及细胞表面受体的募集是包括　ＲＴＫ在内的多种信号的整合过程，是一种受体介导的胞吞作用　（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ），也是大多数动物细胞通过网格　蛋白有被小泡（ｃｌａｔｈｒｉｎ　ｃｏａｔｅｄ　ｖｅｓｉｃｌｅｓ）从胞外摄取特定大分子　的有效途径［６３。其过程为：配体首先与相关受体结合后，形成配　体一受体复合物（如ＥＧＦ—ＥＧＦＲ，ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ）并扳动内化作用，　该处质膜在网格蛋白参与下形成网格蛋白有被小窝（ｃｌａｔｈｒｉｎ　ｃｏａｔｅｄ　ｐｉｔｓ）；一种小分子ＧＴＰ结合蛋白——发动蛋白（ｄｙｎａｍｉｎ）　在深陷有被小窝的颈部装配成环，发动蛋白水解与其结合的　ＧＴＰ引起颈部缢缩，然后深陷的小窝脱离质膜形成细胞网格蛋　白有被小泡进入到细胞中；去被后，这些内吞的转运小泡与胞浆　中散在的早期胞内体融合。在早期胞内体内，ＲＴＫ依据其配体的　不同而运输到不同的终点。ＲＴＫ的下调及其与配体分离后转运　到次级胞内体（１ａｔｅ　ｅｎｄｏｓｏｍｅ）内，最终在溶酶体内降解（对于ｃ—　Ｍｅｔ，还有泛素化途径的参与），从而导致了细胞表面受体浓度的　降低，称为受体下行调节（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）。在细胞胞吞　过程中，胞内体被认为是膜泡运输的主要分选站之一，其中的酸　性环境在分选过程中起主要作用。在受体介导的胞吞作用过程　中，不同类型的受体具有不同的胞内体分选途径：大部分受体返　回其原来的质膜结构域。如ＴｆＲ，可以在内吞作用中反复使用；有　些受体不能再循环，而是最后进入溶酶体被消化，如ＥＧＦ、ｃ—Ｍｅｔ　等；有些受体被运至质膜的不同结构域，称为跨细胞的转运（ｔｒａｎ—　ｓｃｙｔｏｓｉｓ）。这样早期胞内体是多种信号通路的连接点，从此引出　多种生物学效应。包括ＲＴＫ介导的细胞增殖、存活及迁移等［７．８１。　内吞作用是仅仅使受体信号表达沉默还是将ＲＴＫ分成　的几个部分，一直是一个重要的研究课题。近来对表皮生长因子　及其受体（ＥＧＦ／ＥＧＦＲ）的研究表明，ＥＧＦＲ信号开始于细胞膜的　表面，之后内吞形成早期胞内体。内吞的ＥＧＦＲ与ＥＧＦ具有显著　的相关性，其磷酸化水平与其细胞表面的相应分子也具有相关　性。而且，其下游的因子Ｓｈｃ和ＭＥＫ的磷酸化仅仅与内吞后的　ＥＧＦＲ作用后发生。另外，通过表达区域突变的动力蛋白Ｋ４４Ａ　和Ｒａｂ５￥３４Ｎ突变可以抑制内吞作用，同时抑制了ＥＧＦ激发的　ＥＧＦＲ和ＭＡＰＫ的磷酸化，由此可见内吞作用形成早期胞内体可　能对ＲＴＫ信号复合物的传导是必须的。但在ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号传　导中是否是必须的，以及与ＥＧＦ／ＥＧＦＲ传导中的差别尚不是十　分清楚。因此，人们试图了解这些机制和途径，以证明内吞作用　在ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ的功能　０１。　２　Ｍｅｔ通路的关键蛋白Ｃｂｌｌ　研究证实，一种特殊的三联复合体——吞蛋白（ｅｎｄｏｐｈｉｌｉｎ）一　ＣＩＮ８５一Ｃｂｌｌ参与并调节了ｃ—Ｍｅｔ的下行调节［１１，１２］。其中Ｃｂｌｌ是　一种ＲＴＫ信号转导通路中的接头蛋白，起到偶联活化受体与其　他信号分子的作用，参与构成信号传导复合物。ｃ—Ｍｅｔ被其配体　ＨＧＦ激活后，磷酸化接头蛋白Ｃｂｌｌ，磷酸化的Ｃｂｌｌ继而磷酸化　激活Ｒａｓ蛋白、后续的ＭＡＰＫ等信号通路中的关键蛋白，引起细　胞内的一系列生理生化反应。同时，磷酸化的Ｃｂｌｌ可以募集　Ｃ１Ｎ８５和吞蛋白，共同形成三聚体，其中吞蛋白是控制网格蛋白　生　ＬＥ　Ｔ１ＥＲ　Ｓ　ＩＮ　ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ　Ｖｏｌ技　术　通　讯一　１８　Ｎｏ　４　Ｊｕｌ．一一－一・．　　．．　　２００／．．，，　２００７　介导的内吞作用的调节成分，ＣＩＮ８５是一种动力蛋白；磷酸化的　Ｃｂｌｌ还具有诱导泛素化激酶的作用，激活泛素化途径，使受体经　此途径完全水解。因而，接头蛋白Ｃｂｌｌ的磷酸化在ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ　信号的传导过程中通过形成三联体复合物而激活内吞机制，引　起受体的泛素化而起负性的作用。对这种复合体形成的抑　制可明显地阻断ｃ—Ｍｅｔ的内化及相应的ＨＧＦ诱导的信号传导和　细胞学反应［１３，１４１。泛素化途径中蛋白酶体的抑制剂乳胱素也被认　为是影响了内吞作用，从而阻止了对ｃ—Ｍｅｔ的下调。　Ｃｂｌｌ在ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号传导中起重要的作用。一方面，作　为接头蛋白，通过被磷酸化后激活其下游蛋白（Ｒａｓ蛋白）传导信　号；另一方面，作为负性物，通过与ＣＩＮ８５、吞蛋白形成复合　物激活内吞机制，引起受体的经泛素化途径的降解及经溶酶体　途径的降解。现有研究还显示，当同时应用胞膜质子泵阻断受体　在溶酶体中的降解和应用蛋白酶体抑制剂乳胱素阻断受体的泛　素化途径的降解时，并没有完全阻止ＨＧＦ刺激后ｃ—Ｍｅｔ受体的　内吞和降解，因而，可能在这２条途径之外，另有其他因素对ｃ—　Ｍｅｔ进行下行调节　。　ＨＧＦ／ｅ—Ｍｅｔ信号传导及其大量的生物学结点仍属未知。探　讨内吞作用与ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号的相互作用机制，可能为肿瘤治　疗研究提供新的治疗靶向，并有助于发现一些与ＲＴＫ信号通路　异常的疾病治疗的新靶点。内吞作用与受体信号的相互作用是　细胞在时间和空间上调节下游信号的有效机制，尤其关系到不　同的生物学结点，单一的刺激可以通过完美的调节而将信号传　导到不同的终端。因此，了解内吞作用如何调节ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ的信　号传导特性，并ｒ且促进不同的细胞反应；寻找内吞作用与ＨＧＦ／　ｃ—Ｍｅｔ细胞定位生物学结点的相关性，了解其在细胞增殖、凋亡、　迁移及激酶激活中的作用；特别是对ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号的下行调　节的２条途径（早期胞内体／溶酶体和泛素化）的研究，可明确它　们之间的关系和作用机制，并发现新的可能影响内吞的因素和　作用因子，为了解ＨＧＦ／ｃ—Ｍｅｔ信号传导的机制提供重要数　据和资料。　参考文献　…１　Ｊｅｆｆｅｒｓ　Ｍ，Ｔａｙｌｏｒ　ＧＡ，Ｗｅｉｄｎｅｒ　ＫＭ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｔ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｂｙｔｈｅ　ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ　ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，１９９７，１７（２）：７９９　［２】Ｊｏｈｎｓｏｎ　ＧＬ，Ｌａｐａｄａｔ　Ｒ．Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ＥＲＫ，ＪＮＫ，ａｎｄ　ｐ３８　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，　２９８（５６００）：１９１　１　［３　Ｈａｍｍｏｎｄ　ＤＥ，Ｕｒ３】ｂｅ　Ｓ，Ｖａｎ　ｄｅ　Ｗｏｕｄｅ　ＧＦ，ｅｔ　ｏｉ．Ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｔ，ｔｈｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆｏｒ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ咖．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００１，２０（２２）：２７６１　［４］Ｓｈｅｎ　Ｙ，Ｎａｕｊｏｋａｓ　Ｍ，Ｐａｒｋ　Ｍ，ｅｔ　ｏｉ．ＩｎＩＢ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　Ｍｅｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，　２０００，１０３（３）：５０１　［５］Ｎａｋａ　Ｄ，Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ　Ｔ，Ｙｏｓｈｉｙａｍａ　Ｙ，ｅｔ　ｏｉ．Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ　ｗｉｔｈ　ｄｏｗｎ—　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ｃ—Ｍｅｔ［Ｊ｝．ＦＥＢｓ　Ｌｅａ．１９９３．３２９（１－２）：１４７　【６　６】Ｈａｍｍｏｎｄ　ＤＥ，Ｃａｒｔｅｒ　Ｓ，Ｃｌａｇｕｅ　ＭＪ．Ｍｅｔ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｄｙｎａｍｉｃｓ　ａｎｄ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ　Ｔｏｐ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，２８６（６）：２１　【７　Ｚｕｋ　ＰＡ，Ｅｌ７】ｆｅｒｉｎｋ　ＬＡ．Ｒａｂｌ５　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｅａｒｌｙ　ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ　维普资讯 http://www.cqvip.com

赵亚力等：肝细胞生长因子及受体传递的调节与内吞作用　ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２０００，２７５（３５）：２６７５４　ｆ８】Ｓｔｉｒｃｋ　ＤＪ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｕｔｔｉ　ＤＭ，Ｚｈａｏ　Ｙ，ｅｔ　ｏ１．Ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　Ｓｅｅ４　ｍｏｄｕｌａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｒａｂ１５　ｄｕｒｉｎｇ　ｅａｒｌｙ　ｅｎ—　６９３　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６（６８７７）：１８３　［１３】Ｓｚｙｍｋｉｅｗｉｃｚ　Ｉ，Ｋｏｗａｎｅｔｚ　Ｋ，Ｓｏｕｂｅｙｒａｎ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．ＣＩＮ８５　ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓ　ｉｎ　Ｃｂｌ—ｂ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ】．　ｄｏｃｙｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（３６）：３２７２２　『９　Ｓｔ９］ｒｉｃｋ　ＤＪ，Ｅｆｆｅｒｉｎｋ　ＬＡ．Ｒａｂｌ５　ｅｆｆｅｃｔｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ：ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｆｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｅｎｄｏｃｙｔｉｃ　ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ　ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００２，２７７（４２）：３９６６６　［１４］Ｋｏｗａｎｅｔｚ　Ｋ，Ｓｚｙｍｋｉｅｗｉｃｚ　Ｉ，Ｈａｇｌｕｎｄ　Ｋ，ｅｔ　ｏ１．Ｉｄｅｎｔｉｉｆｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｐｒｏｌｉｎｅ——ａｒｇｉｎｉｎｅ　ｍｏｔｉｆ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ＣＩＮ８５—－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｃｌｕｓｔｅｒ－　ｉｎｇ　ｏｆ　Ｃｂｌ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐ—　Ｂｉｏｌ　Ｃｅｌ，２００５，１６（１２）：５６９９　【１０］Ｋｉｍｕｒａ　Ｔ，Ｓａｋｉｓａｋａ　Ｔ，Ｂａｂａ　Ｔ，ｅｔ　ｏ１．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｓ—　Ｒａｓ——ａｃｔｉｖａｔｅｄ　Ｒａｂ５　ｇｕａｎｉｎｅ　ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｅｘｃｈａｎｇｅ　ｆａｃｔｏｒ　ＲＩＮ２——Ｒａｂ５　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ——ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ　ｏｆ　Ｅ——　ｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（４１）：３９７３５　［１５］Ｈａｇｌｕｎｄ　Ｋ，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ　Ｎ，Ｓｚｙｍｋｉｅｗｉｃｚ　Ｉ，ｅｔ　ｏ１．Ｃｂｌ—ｄｉｒｅｃｔｅｄ　ｍｏ—　ｎ０ｕｂｉｑｕｉｔｉ】１ａｔｉ０ｎ　ｏｆ　ＣＩＮ８５　ｉｓ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｌｉｇａｎｄ—ｉｎ—　ｃａｄｈｅｒｉｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００６，２８１（１５）：１０５９８　ｄｕｃｅｄ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ】．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ，　ｆ１　１】Ｐｅｔｒｅｌｌｉ　Ａ，Ｇｉｌｅｓｔｏｒ　ＧＦ，Ｌａｎｚａｒｄｏ　Ｓ，ｅｔ　ｏ１．Ｔｈｅ　ｅｎｄｏｐｈｉｌｉｎ—ＣＩＮ８５一　２００２，９９（１９）：１２１９１　Ｃｂｌ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｌｉｇａｎｄ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ－Ｍｅｔ［Ｊ］．　［１６］Ｈａｇｌｕｎｄ　Ｋ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　ＭＨ，Ｗｏｎｇ　ＥＳ，ｅｔ　ｏ１．Ｓｐｒｏｕｔｙ２　ａｃｔｓ　ａｔ　ｔｈｅ　Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１６（６８７７）：１８７　Ｃｂｌ／ＣＩＮ８５　ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　ｔｏ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　【１２］Ｓｏｕｂｅｙｒａｎ　Ｐ，Ｋｏｗａｎｅｔｚ　Ｋ，Ｓｚｙｍｋｉｅｗｉｃｚ　Ｉ，ｅｔ　ｏ１．Ｃｂｌ—ＣＩＮ８５一ｅｎｄｏ—　ｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥＭＢＯ　Ｒｅｐ，２００５，６（７）：６３５　ｐｈｉｌｉｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｌｉｇａｎｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＥＧＦ　（上接第６７６页）　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００５，６５（１７）：７８６６　【２２］Ｄｊｏｊｏｓｕｂｒｏｔｏ　ＭＷ，Ｃｈｉｎ　ＡＣ，Ｇｏ　Ｎ，ｅｔ　ｏ１．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　【１３］Ｂｒｕｎｓｖｉｇ　ＰＦ，Ａａｍｄａｌ　Ｓ，Ｇｊｅｒｔｓｅｎ　ＭＫ，ｅｔ　ｏ１．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ＧＲＮ１６３　ａｎｄ　ＧＲＮ１６３Ｌ　ｉｎｈｉｂｉｔ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ：　ａ　Ｐｈａｓｅ　Ｉ／ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｍａ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２（５）：１　１２７　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００６，５５（１２）：１５５３　［２３］Ｋｒａｅｍｅｒ　Ｋ，Ｆｕｅｓｓｅｌ　Ｓ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｕ，ｅｔ　ｏ１．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｈＴＥＲＴ　【１４］Ｃｈｅｎ　ｚ，Ｋｏｅｎｅｍａｎ　ＫＳ，Ｃｏｒｅｙ　ＤＲ．Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｉｎ—　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｓｐｅｃｉｉｆｃａｌｌｙ　ｒｄｅｕｃｅｓ　ｔｈｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃａｌｍｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００３（９）：３７９４　ｃｅｌｌｓ［］Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００３，６３：５９１７　［２４］Ｌｉｎ　ＲＸ，Ｔｕｏ　ＣＷ，Ｌｕ　ＱＪ，ｅｔ　ｏ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｇｒｏｗｔｈ　ａｎｄ　［１５］Ｇａｕｄｅｍａｃｋ　Ｇ，Ｂｕａｎｅｓ　Ｔ，Ｍｅｏ　Ｍ，ｅｔ　．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉｌａｓ　ｏｆ　ａ　ｐｅｐ—　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｗｉｔｈ　ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（Ｃａｎｔｉｄｅ）ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｈＴＥＲＴ　ｔｉｄｅ　ｖａｃｃｉｎｅ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ『Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　ｉｎ　ａｎ　ｓｉｔｕ　ｈｕｍａｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌｒａ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｍｅｄｅｌ［Ｊ］．Ａｃｔａ　Ｐｈａｒ－　２００３，２２：１６６　ｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２００５，２６（６）：７６２　［１６１　Ｍｏｍｂｕｒｇ　Ｆ，Ｄｅｇｅｎｅｒ　Ｔ，Ｂａｃｃｈｕｓ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ＨＩ』Ａ—Ａ，Ｂ，Ｃ　［２５】Ｗａｌｌ　ＮＲ，Ｓｈｉ　Ｙ．Ｓｍａｌｌ　ＲＮＡ：ｃａｎ　ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ　ｂｅ　ｅｘｐｌｏｉｔｄｅ　ａｎｄ　ｄｅｎｏｖｏ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＨＬＡ－Ｄ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ１．　Ｉｎｔ　Ｊ　ｏｆｒ　ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］？Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６２（９３９３）：１４０１　Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，３７（２）：１７９　［２６］Ｋｏｓｃｉｏｌｅｋ　ＢＡ，Ｋａｌａｎｔｉｄｉｓ　Ｋ，Ｔａｂｌｅｒ　Ｍ，ｅｔ　ｏ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｅｌｏｍ－　［１７］Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ　Ｕ，Ｃａｓｃｉｎｏ　Ａ，Ｇｉｏｒｄａｎｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅ—　ｅｒａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙ　ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ『Ｊ］．Ｍｏｌ　ｏｒｉｄｅｓ　ａｓ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９９，１８１：２５１　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ，２００３，２（３）：２０９　［１８】Ｆｅｎｇ　Ｊ，Ｆｕｎｋ　ＷＤ，Ｗａｎｇ　ＳＳ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ＲＮＡ　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　［２７】Ｓｈａｍｍａｓ　ＭＡ，Ｋｏｌｅｙ　Ｈ，Ｂａｔｅｈｕ　ＲＢ．Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｂｙ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６９（５２２８）：１２３６　ｓｉＲＮＡ　ｃａｕｓｅｓ　ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ　ａｎｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｂａｒｒｅｔｔ＇ｓ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　［１９］Ｔａｏ　Ｍ，Ｍｉｙａｎｏ　Ｋ，Ｔａｋａｉ　Ｋ，ｅｔ　ｏ１．Ｓｐｅｃｉｉｆｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｃｅｌｌｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ，２００５，４：　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｂｙ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔ，　ＦｕＧＥＮＥ６一ａｎｔｉ－ｓｅｎｓｅ　２４　ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉａｔｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｉｎ　ＨｅＬａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ１．　ＦＥＢＳ　［２８］Ｇｕｏ　Ｙ，Ｌｉｕ　Ｊ，Ｌｉ　ＹＨ，ｅｔ　．Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｖｅｃｔｏｒ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｓｈＲＮＡｓ　ｏｎ　Ｌｅｔｔ，１９９９，４５４（３）：３　１２　ｈＴＥＲＴ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ『Ｊ】．Ｗｏｒｌｄ　Ｊ　Ｇａｓｔｏｒｅｎｔｅｒｏｌ，２００５，１　１（１９）：２９１２　［２０］Ａｓａｉ　Ａ，Ｏｓｈｉｍａ　Ｙ，Ｙａｍａｍｏｔｏ　Ｙ，ｅｔ　ｏ１．Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｔｅｍ—　［２９］Ｂｉｎｅｔｒｕｙ－Ｔｏｕｒｎａｉｒｅ　Ｒ，Ｄｅｍａｎｇｅｌ　Ｃ，Ｍａｌａｖａｕｄ　Ｂ，ｅｔ　ｏ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａ—　ｐｌａｔｅ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ（ＧＲＮ　１６３）ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ　ａｇｅｎｔ［Ｊ］Ｃａｎｃｅｒ　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）　Ｒｅｓ，２００３，６３（１４）：３９３　１　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＥＭＢＯ　Ｊ，２０００，１９（７）：１５２５　［２１］Ｄｉｋｍｅｎ　ＺＧ，Ｇｅｌｌｅｒｔ　ＧＣ，Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｓ，ｅｔ　ｏ１．Ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　［３０］Ｒｅｙａ　Ｔ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ＳＪ，Ｃｌｒａｋｅ　ＭＦ，ｅｔ　ｏ１．Ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｙ　ＧＲＮ１６３Ｌ—ａ　ｎｏｖｅｌ　ｈｕｍａｎ　ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ『Ｊ１．　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ『ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ，２ｏｏ１（４１４）：１０５