药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用

Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research June 18, 2011 Vol.15, No.25

药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用 金丽霞

Drug delivery materials in the field of medicine and its application

Jin Li-xia

Abstract

BACKGROUND: Drug delivery is the physical or chemical method of combining small molecule drug with polymer carrier to release small molecule drug at the appropriate concentration through diffusion and permeation approaches to achieve a therapeutic effect in the body.

OBJECTIVE: To study the characteristics and application of drug delivery materials in the field of medicine.

METHODS: A computer based search of CNKI and PubMed databases was conducted to retrieve relevant articles published between 1993-01 and 2010-11 using the keywords of “drug delivery, carrier material, biodegradable, chitosan, polylactic acid, sodium alginate” in Chinese and English. Articles about polymer biomaterials and drug delivery carriers were searched. Repetitive articles or Meta analysis were excluded. Finally, 31 papers were included in result analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: Chitosan and polylactic acid are commonly seen in the drug delivery system, which combines small molecule drug with polymer carrier by physical or chemical methods for sustained release at the appropriate concentrations to achieve a therapeutic effect. They have more significant advantages than single biomaterials, and possess a better

biocompatibility and biodegradability. At present, a lot of research is still in experimental stage, and there are some problems to be solved, such as the immature preparation approach, difficulty to control dosage, and high cost.

Jin LX.Drug delivery materials in the field of medicine and its application. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(25):4699-4702. [http://www.crter.cn http://en.zglckf.com]

摘要

背景：药物缓释就是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合,在体内通过扩散、渗透等控制方式,将小分子药物以适当的浓度持续地释放出来,从而达到充分发挥药物功效的目的。 目的：总结药物缓释载体材料特征及其在医药领域中的应用。

方法：以“药物缓释、载体材料、生物降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠”为中文关键词，以“Drug delivery，carrier material，biodegradable，chitosan，polylactic acid， sodium alginate”为英文关键词，采用计算机检索中国期刊全文数据库、PubMed数据库(1993-01/2010-11)相关文章。纳入高分子生物材料-药物缓释载体等相关的文章，排除重复研究或Meta分析类文章，共入选31篇文章进入结果分析。

结果与结论：壳聚糖和聚乳酸是当前在药物缓释体系中应用较多的材料，它是将小分子药物与高分子载体以物理或化学方法结合, 以适当的浓度持续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的目的，较单一生物材料具有显著优越性，具有更好的生物相容性和生物可降解性。目前很多研究仍处于实验阶段，还有一些问题有待于解决，如制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高等。

关键词：药物缓释；载体材料；生物降解；壳聚糖；聚乳酸；海藻酸钠 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.25.034

金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(25):4699-4702. [http://www.crter.org http://cn.zglckf.com]

收或排泄，对人体无毒副作用,并且降解过程发0 引言

生的时机要合适[1]

。其主要优点：能够减少给药

次数，增加药物治疗稳定性，延长药物作用时

药物缓释就是将小分子药物与高分子载体

间。有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可以物理或化学方法结合，在体内通过扩散、渗减轻患者多次用药的痛苦，对于提高临床用药透等控制方式，将小分子药物以适当的浓度持水平来说具有重大意义。

续地释放出来，从而达到充分发挥药物功效的

目的。作为药物缓释载体的材料, 是药物缓释1 资料和方法 体系的重要组成部分，是调节药物释放速度的

重要物质，也是影响药效的主要因素。需要具1.1 资料的纳入与排除标准

有生物相容性和生物可降解性，也就是能在体纳入标准：①药物缓释载体材料在医药领域

内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸

中的应用，合成高分子生物材料及天然高分子

ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH 万方数据www.CRTER.org

Second Affiliated

Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China

Jin Li-xia, Charge pharmacist, Second Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, Liaoning Province, China 840850@qq.com

Received: 2011-03-09 Accepted: 2011-04-06

辽宁医学院附属第

二医院，辽宁省锦州市 121000

金丽霞，女，1972年生，汉族，辽宁省锦州市人，2004年吉林大学毕业，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。

840850@ qq.com

中图分类号:R318 文献标识码:B

文章编号:1673-8225 (2011)25-04699-04

收稿日期：2011-03-09 修回日期：2011-04-06 (20110402013/W •W)

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材料的生物相容性、生物可降解性的研究。②缓释载体研究中其材料与药物相关研究及临床应用。

排除标准：重复研究或Meta分析类文章。

1.2 资料提取策略

检索人：第一作者。

检索时间范围：1993-01/2010-11。

关键词：中文关键词：药物缓释、载体材料、生物

降解、壳聚糖、聚乳酸、海藻酸钠；英文关键词：“Drug delivery: carrier material; biodegradable: chitosan; polylactic acid; sodium alginate”。

检索数据库：Pubmed数据库，网址 http://www.ncbi.

nlm.nih.gov/PubMed；维普数据库，网址 http://www. cqvip.com/ 。

1.3 对纳入文献的评价 经检索共查到相关文献112余篇。经阅读标题、摘要、全文后进行初筛，排除因内容重复、普通综述、研究目的与此文无关的98篇，排除后筛选纳入31篇文献进行评价。 2 结果

2.1 药物缓释载体材料的特性 一般来说，药物载体是由高分子材料来充当的，包括天然高分子材料和合成高分子材料，由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受重视，其具有良好的生物相容性，对细胞有良好的黏附能力；能保持细胞的正常生长、分化、增殖能力和分泌基质；具有要求的生物降解速率，材料及其降解产物对机体无毒副作用；具有良好的物理、化学和机械性能，具有可消毒性。药物缓释体系有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻患者多次用药的痛苦，使药物能在指定时间内按预定的速度释放到指定的部位，控制药物在体内的释放速率，使药物在体内能够保持有效浓度，减小或消除副作用。

2.2 药物缓释载体材料种类及其制备方法 按照其在体内的反应分为生物降解型和不可降解型。可降解的高分子材料，具有生物降解性的同时还需要具有良好的生物相容性，能在体内降解为小分子化合物，从而被机体代谢、吸收或排泄，对人体无毒副作用，目前正在开发的生物降解型药物缓释用高分子材料主要是天然高分子、半合成高分子、合成高分子。天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类, 具有稳定、无毒、成膜性或成球性好、生物适应性、能大量分离和纯化、具有已知的结构、物理或化学特性等特点, 常用的有明胶、海藻酸盐、壳聚糖, 蛋白类(胶原、白蛋白)等[2-4]，但也存在原料不稳定、大多数易引起异体免疫反应、批间重现性差、材料纯度差等缺点。半合成高分子材料常用的是纤维素类衍生物，其特点是毒性小、黏度大、成盐后溶解度增大，主

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要有羧甲基纤维素钠(CMC- Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)。合成高分子主要有聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸，乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等[5]，共同特点是无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高, 可用于注射给药。由于其两亲性三嵌段共聚物的亲水性和疏水性微区而作为药物的持续释放载体[6]。 2.2.1 壳聚糖 以其良好的性能备受青睐，成为药物缓释的一种重要载体壳聚糖又称几丁质、聚氨基葡萄糖，是甲壳素的主要衍生物，是甲壳素脱除乙酰基后的产物——脱乙酰甲壳素，是一种可降解的生物相容性材料，及良好的抗菌作用[7]。又名可溶性甲壳素。它具有与黏多糖相似的结构特点，后者在组织中分布广泛，是细胞膜有机组成成分之一，故壳聚糖具有优异的生物相容性。壳聚糖能与黏膜蛋白形成氢键和静电作用，具有较强的生物黏附性能[8-9]。利用其特殊的黏附作用，可暂时打开小肠上皮细胞间的紧密联结通道，从而增加胰岛素经细胞旁路或M细胞途径的吸收，有利于提高口服胰岛素的生物利用度，是一种较为理想的药物载体[10]。广泛存在于甲壳类动物的外壳、骨骼，以及真菌类生物的细胞壁中，因而壳聚糖是来源十分广泛的一种天然多糖。阿昔洛维是一种良好的抗病毒药物，但由于阿昔洛维的半衰期很短，只有两三个小时，故患者在服用该药物时，必须每天摄入5 次。如此频繁的药物摄入会给病患带来很多麻烦，还会对人体带来一定的副作用。为此，科学家们致力于研究一种缓释载体以实现对阿昔洛维的缓释。Ajit P. Rokhade等[11]以与丙烯酰胺接枝共聚的右旋糖苷和壳聚糖为反应物，以戊二醛作为交联剂，利用乳化交联的方法制备出半贯穿的高聚物微滴，作为阿昔洛维的缓释载体。药物的持续释放时间可达到12 h，从而可以在1 d内2次服用阿昔洛维，实现了对其的药物缓释。见表1。 表1 基于壳聚糖的药物缓释体系 作者 实验材料 实验方法 唐文琼等[7]将亚油酸基团接到壳聚糖通过超声波降解的方法获得 的氨基上形成一个疏水微滴，作为阿霉素的缓释载的部分，然后将羧甲基连体。测试了不同pH条件下该 接到壳聚糖的羟基上从承载着阿霉素的微滴在磷而形成一个亲水的部分。 酸缓冲溶液中的缓释性能。 林友文等[12]选用56% GPS/2%CS 体积2 g壳聚糖溶解在100 mL盐酸配比为0.2，常温时可持续 (0.1 mol/L) 溶液中,配制成保持液相，30 min内未出的2%壳聚糖溶液,移取一定 现凝胶化，当温度升高至体积的2%CS溶液于试管37 ℃时，凝胶化时间为中。 130 s。 作者 实验结果与结论 唐文琼等[7]未附着在缓释载体上的阿霉素在初始阶段会迅速释放，并在 6 h内完成60%的释放；而缓释载体上的阿霉素释放则十分缓慢，在前6 h内仅释放了19.4%，而在接下来的72 h 内阿霉素的释放量也只达到37.8%。通过调节pH可以控制附着在改性壳聚糖微滴上的阿霉素的释放速率。 林友文等 [12]载药凝胶12 h累积释放度为62%，依诺沙星原药3 h累积释放度达到97%，实验结果表明CS/GPS凝胶体系对药物依 诺沙星有明显的缓释作用。 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 cn.zglckf.com

金丽霞.药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用

2.2.2 聚乳酸 聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前研究最多的聚酯类生物降解材料之一。在体内降解为乳酸，这是人和所有动物体内正常的糖代谢产物，易从体内排出而不积蓄[13]。聚乳酸分子没有肽链，无毒、无刺激性、无免疫原性及生物相容性好，可安全用于体内，成为医用手术缝合线以及注射用微囊、微球等的材料或辅料，用于弱酸水提取后可制成多种形式的药物载体系统[14]。因此，被用作可生物降解的药物缓释载体。聚乳酸及其共聚物被用作一些半衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物缓释载体，有效地增加了给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，减少了药物对肝、肾等的不良反应。聚乳酸微球制备方法主要有乳化-溶媒法和溶剂-非溶剂法。乳化-溶媒挥发法将材料单体溶于可挥发且在水中可适当溶解的有机溶剂中。药物溶解或者分散在材料溶液中，如连续相及乳化剂溶液制成乳浊液，挥发除去溶剂，分离可得微球。有研究发现，聚乳酸微球以二氯甲烷为油相，聚乙烯醇为乳化剂，进行乳化和溶剂挥发有利于微球的制备；进一步研究表明，聚乳酸的浓度和相对分子量是决定微球粒径和产率的主要因素

[15]

。聚

乳酸微球制备方法还包括：乳化-溶媒萃取法、溶媒扩散法、界面沉积法、熔融法、化学聚合法、喷雾干燥法等。在实际研究中常根据药物的理化性质、微球的粒径分布、微球的释药速度等要求，选择适当的制备方法。Negrin等[16]用聚乳酸包载美沙酮制成膜片，其中美沙酮的含量为65%，这种膜片可持续释放药物1个月。膜片植入小鼠背部皮下，血液中的美沙酮浓度维持在 200 μg/L左右，且1个月内药物浓度不会下降。 见表2。 表2 常用缓释载体材料胶原和聚乳酸的制备 作者 实验材料 实验方法 陈红等[14] 在制备以胶原为载体的将胶原与有治疗作用的酶或药 药物释放系统中需加物分子反应，通过共价键结 入交联剂，例如戊二合，形成固定化酶系统和控制醛、碳二亚胺、酞基叠药物释放系统同样是一种有 氮化物等 用的途径。 郭艳云等[13] 以乳酸、羟基乙酸为原氯化亚锡为催化剂, 在165 ℃、 料， 将材料单体溶于70 Pa下熔融聚合10 h，以二 可挥发且在水中可适氯甲烷为油相，聚乙烯醇为乳当溶解的有机溶剂化剂，进行乳化和溶剂挥发， 中。 续相及乳化剂溶液制成乳浊 液，挥发除去溶剂，分离可得微球。 作者 实验结果与结论 陈红等 [14] 经过自聚和交联，可形成具有一定强度和稳定性的结构， 用弱酸水提取后可制成多种形式的药物载体系统具有较好的细胞相容性。 郭艳云等[13]制备的微球形态圆整，表面光滑，流动性好，粒度分布均 匀，且药物确已被包裹在微球中，载药量为80.6%，包 封率为36.97%。直接合成了可生物降解材料聚乳酸- 羟基乙酸。 2.2.3 海藻酸钠和淀粉 海藻酸钠和淀粉都属于天然

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高分子材料，和人体相容性好,并具有来源广泛、价格便宜的优势。是具有生物相容性和降解性的天然多糖，结构是直链型[17-19]。由于分子主链上带有羧基侧基，它可与多价阳离子(如钙离子)接触时瞬时凝胶化，从而在温和条件下实现对蛋白质药物的包埋[20]。

可以被多价阳离子(如Ca2+)交联形成“蛋格”结构而瞬时凝胶化[21]，反应条件温和因而作为原料常被用来制备载药微球。复合微球通常被认为比单种材料制备的微球更具优势[22]，由于淀粉和海藻酸钠结构类似，相容性好，用它们作为材料来制备复合载药微球，避免了高温、有机溶剂及其他有害条件，有利于保护蛋白质活性。可以在保证对人体无毒害的条件下，实现药物缓控释，减少服药次数，降低药物的毒副作用，提高药物的稳定性和生物利用度。其制备方法包括乳化法和滴制法，海藻酸钠微球制备条件温和，不需要有机溶剂，适合于作为蛋白质类药物的包裹，且其来源丰富，成本低廉，是很有前途的缓控释给药载体。

2.3 药物缓释载体材料在医药领域中的应用

2.3.1 肿瘤 恶性脑胶质瘤是脑癌中最富挑战性的肿瘤之一，约占脑癌发病率的40%。目前临床上主要采取手术,局部放疗、静脉给药化疗和免疫等综合治疗办法，但治疗效果很不理想，绝大多数患者手术之后复发并在1年以内死亡。自20世纪80年代末，Brem等首先开展了卡氮芥-P(CPP-SA) (SA∶CPP=80∶20)控释片治疗复发恶性脑胶质瘤的研究，在最大限度切除癌肿瘤后, 在切除部位植入6~8片控释片，药代动力学表明, 瘤内持续释药时间约3周，病灶部位的药物浓度是静脉给药的

100倍以上，而进入循环系统的卡氮芥极少。该药已于1996年被FDA 批准上市。Lesniak等[23]采用熔融成型法制备了阿霉素-P(CPP-SA)植入剂，以大鼠为模型，分为空白对照组，含阿霉素3%和5%的阿霉素-P (CPP-SA)植入剂组。结果发现药物可持续释放45 d，给药组治疗脑胶质瘤取得了很好的疗效。头颈癌是常见的高发癌症之一。然而，传统的全身大剂量给药化疗毒副作用大，患者难以坚持长期系统地化疗。Shikani等[24]制备了含5%~7%(w/w)的顺铂-P(FAD-SA)植入剂，分别以嫁接3种不同的人鳞状细胞肿瘤的裸鼠为模型，植入给药70 d后发现肿瘤得到了明显的抑制。阿霉素也是一种良好的抗肿瘤药物，但由于其本身的毒性较大，在临床医学上的应用也受到。而用胶质载体运载阿霉素不仅可以降低其毒性带来的不良反应，还可以提高该药物的疗效。中国海洋大学Liu等[25]将壳聚糖改性，首先将亚油酸基团接到壳聚糖的氨基上形成一个疏水的部分，然后将羧甲基连接到壳聚糖的羟基上从而形成一个亲水的部分。然后通过超声波降解的方法获得微滴，作为阿霉素的缓释载体。阿霉素在酸性环境中的释放速率要高于其在碱性环境中的释放速率，通过调节pH 可以控制附

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着在改性壳聚糖微滴上的阿霉素的释放速率。 2.3.2 糖尿病 胰岛素为多肽激素，是治疗胰岛素依赖型糖尿病的必备药物。然而，患者需要长期每日三四次皮下注射给药，痛苦不堪。因此，开发胰岛素的长效制剂一直深受高度关注[26]。Manoharan等[27]用W/O/W复乳法制备了长效缓释胰岛素-P(CPP-SA) (CPP∶SA= 20∶80,40∶60,50∶50)微球制剂，并以大鼠为糖尿病模型。结果微球粒径在41.5~49.8 μm，微球随着CPP的比例增加，其包封率增加，而突释减小，释放时间延长，CPP∶SA=50∶50的微球释放时间超过了1个月。

基因治疗是指利用DNA 重组和基因转移技术, 在基因水平对疾病进行治疗的一类方法。基因治疗所需的关键技术，是能将外源性目的基因基本转移到机体，并能安全、有效和适度表达，因此载体技术在基因治疗中占有十分重要的地位[28]。利用聚酸酐等可生降解材料制备的基因控制释放系统与传统的基因传递体系相比,具有提高转基因表达时间及强度，同又能减少重复介入治疗的优势。而且，特异性组织的DNA载体传递能够避免远处组织的播散、减少非靶向组织的毒性、降低免疫反应。Slager等[29]制备了抗肿瘤的RNAse-P(RA-SA)植入剂，将其植入大鼠脑内，结果显示RNAse-P(RA-SA)呈零级动力学溶蚀，释药过程中未出现突释现象，大鼠的存活率明显高于对照组。Quick等[30]用藻酸盐微粒先包封DNA，再包埋在聚酸酐基质中制成微球，可以减少高分子降解对DNA的破坏。大鼠口服负载DNA的微球数天后在小肠和肝中可观察到比对照组(裸质粒DNA和空白微球)更高的β-牛乳糖活性。

3 讨论

可降解高分子材料在生物医学领域具有十分重要的应用，它在药物输运方面具有智能化、效率高和使用方便，提高药物的生物利用度；可减少给药次数,延长药物生物半衰期，增加药物疗效等特点[12]，与传统药物给送方式相比具有明显的优势。尽管目前已有一些缓释药物产品，但对药物缓释改造还未取得突破性的进展，主要是包封率较低，吸收有限，而且制剂质量方法不成熟，剂量较难控制，成本较高，以及对吸收部位的损坏乃至可能对人体脏器功能带来影响，还有待进一步开发研究。

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药物缓释载体材料在医药领域中的研究及应用

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

金丽霞， Jin Li-xia

辽宁医学院附属第二医院,辽宁省锦州市,121000

中国组织工程研究与临床康复

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